Alors qu'il mène sa vie sans histoire d'animal de compagnie, Rango, caméléon peu aventurier, est en pleine crise d'identité : à quoi bon avoir des ambitions quand tout ce qu'on vous demande, c'est de vous fondre dans la masse ?
Un jour, Rango échoue par hasard dans la petite ville de Poussière, dans l'Ouest sauvage, où de sournoises créatures venues du désert font régner la terreur. Contre toute attente, notre caméléon, qui ne brille pas par son courage, comprend qu'il peut enfin se rendre utile. Dernier espoir des habitants de Poussière, Rango s'improvise shérif et n'a d'autre choix que d'assumer ses nouvelles fonctions. Affrontant des personnages plus extravagants les uns que les autres, Rango va-t-il devenir le héros qu'il se contentait jusque-là d'imiter ?